Notch信号高表达的门静脉周围区域，其调控出生后肝细胞分化与成熟的机制尚不完全明确。
2026年2月，北京大学葛青独立通讯在Hepatology 在线发表题为“Proenkephalin produced by neonatal T-bet+ Treg cells promotes periportal hepatocyte maturation”的研究论文。该研究探究了2周龄淋巴细胞缺陷、CD4+ T细胞缺陷以及T-bet+调节性T（Treg）细胞缺陷的小鼠。在这些小鼠中，作者观察到胆管板细胞/胆管细胞分化程度呈可比性增加，同时门静脉周围肝细胞成熟受损。门静脉周围区域短暂富集的T-bet+ Treg细胞及其表达的前脑啡肽原（PENK），对于协调该区域的肝细胞与胆管细胞分化至关重要。Treg细胞中T-bet的缺失影响了其组织驻留特征的获得及其PENK的表达。
在Treg细胞中敲除Penk基因，或给予阿片生长因子受体（OGFr）拮抗剂纳曲酮，均会导致类似的肝脏缺陷。补充PENK来源的甲硫氨酸脑啡肽（Met-ENK），可减少T-bet+ Treg细胞缺陷小鼠的胆管板胆管细胞，并促进其肝细胞成熟；在三维肝细胞培养体系中也观察到了类似效果。在分子机制上，Met-ENK/OGFr轴通过下调Adam10的表达来拮抗门静脉周围的Notch信号，并通过上调Esrp2的表达来促进成年型剪接程序。综上，作者的研究揭示了一种先前未被认识的机制：门静脉周围T-bet+ Treg细胞可不依赖于其免疫调节功能而促进肝脏成熟。该发现也强调了Treg细胞相关的免疫分区在促进新生小鼠门静脉周围肝细胞成熟中的关键作用。
展开剩余67%肝脏在出生后经历一个高度调控的成熟过程，从而转变为一个核心代谢器官。在小鼠中，这一成熟过程在出生后约1-2周达到高峰，涉及多种发育事件，包括肝细胞的成熟与代谢分区化以及胆管板的退化。新生儿期肝脏发育的紊乱可能产生严重后果，导致早期发病和死亡，或引发长期健康问题，例如代谢功能障碍和自身免疫性疾病易感性增加。
出生后肝脏成熟的精确时空调控机制尚未完全阐明。位于门静脉周围间充质中的肝母细胞，偏离了默认的肝细胞分化程序，分化为胆管板细胞，这些细胞最终形成衬覆于胆管壁的胆管细胞。诸如Notch等信号通路促进了胆管板细胞和胆管细胞的特化。在出生前后及出生早期，门静脉周围的胆管板细胞逐渐被肝细胞所取代。然而，在新生儿期，门静脉周围区域中拮抗胆管细胞分化并促进肝细胞成熟的细胞与分子机制仍知之甚少。
出生后的前3周同样是淋巴细胞浸润肝脏的一个关键发育窗口期。成熟的淋巴细胞对肝脏成熟的贡献仍有待确定。CD4+Foxp3+ 调节性T细胞（Tregs）在维持免疫和组织稳态以及预防自身免疫性疾病方面发挥着关键作用。一类定位于非淋巴组织的Tregs亚群，称为组织Tregs，表达组织特异性转录因子并获得特化的调节功能。例如，T-bet+ Tregs在调节Th1介导的免疫应答中很重要，但也能促进CD8+ 组织驻留记忆T细胞的分化。组织Tregs也调控组织修复与再生，其中双调蛋白（AREG）是参与的关键分子之一。阿片样多肽脑啡肽原（PENK）在成年小鼠的皮肤、结肠和脑部的Tregs中表达，但其在Treg介导的组织稳态中的作用尚不明确。
模式机理图（图片源自Hepatology ）
组织Treg细胞在新生小鼠皮肤中的重要性已得到证实。在约2周龄时，Tregs在毛囊中突然聚集，促进了对皮肤共生微生物耐受的建立。在新生期肝脏中也观察到了类似的Tregs聚集波。在生命最初2周内清除全部Tregs不仅会导致炎症性肝损伤的迅速发展，还会引起代谢紊乱和生长迟缓。这些结果，结合同期肝脏的发育情况，提示新生期肝脏中的Tregs除了在小鼠维持耐受性方面发挥重要作用外，可能在调控肝脏成熟中也扮演着关键角色。
为研究Tregs对肝脏成熟的影响，作者首先评估了出生后（P）第12天RAG1−/− 和MHCII−/− 小鼠的肝脏。借助CD4+ T细胞的补充，作者的结果表明CD4+ T细胞对肝细胞成熟具有积极影响。作者进一步发现，高表达T-bet的CD4+Foxp3+ Tregs是唯一在出生后1至2周期间在肝脏内经历短暂激增的CD4+ T细胞亚群。随后，作者研究了Treg细胞特异性敲除Tbx21的小鼠的肝脏成熟情况，并确定了肝脏T-bet+ Treg细胞及其产生的PENK在促进门静脉周围肝细胞成熟中的重要作用。
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